Revierten efectos adversos de diabetes en ratas

Investigadores de la Universidad Nacional de Río Cuarto llevaron adelante un estudio en ratones diabéticos. Los especialistas lograron describir el mecanismo por el cual la Diabetes genera daños en el organismo y determinaron cómo revertirlos.

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Un equipo de investigadores del Departamento de Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas, Físico-Químicas y Naturales de la Universidad Nacional de Río Cuarto logró, en un estudio con ratones, revertir algunos efectos no deseados que causa la diabetes mediante la administración de compuestos naturales.

“Uno de los momentos claves de la investigación fue cuando el doctor Alexis Campeteli, quien trabajó con levaduras, encontró que había una proteína llamada aldosa reductasa (AR), que interaccionaba con tubulina. En los diabéticos es muy importante regular la AR porque cuando hay exceso de glucosa produce un metabolito denominado sorbitol. Ese metabolito es muy dañino en las células porque baja la actividad acuosa y puede llevar a la célula a la muerte”, contó el doctor en Biología César Casale, docente investigador del Departamento de Biología Molecular de la Facultad y miembro del Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud (INBIAS, UNRC-Conicet).

El estudio fue trasladado a un sistema de mamífero y ahí descubrieron que “la formación de sorbitol desde glucosa en pacientes diabéticos se acelera alrededor de doce veces, ya que se activa la proteína aldosa reductasa (AR), responsable de esa transformación”.

Según indicó Casale a Argentina Investiga, el paso más importante fue describir cuál es el mecanismo por el cual puede regularse la aldosa reductasa (AR) para evitar la producción de sorbitol, que es lo que daña al organismo.

Durante cinco décadas, especialistas de distintas partes del mundo realizaron investigaciones para dar con esta respuesta, se desarrollaron fármacos y ninguno dio resultado, justamente porque se desconocía el mecanismo. De esta manera, pueden revertirse los daños provocados por la diabetes tales como catarata diabética, problemas renales e hipertensión arterial, entre otros. “Uno puede llegar a pensar que los problemas de sequedad en la piel podrían estar relacionados con esto. Nosotros no lo estudiamos, pero podría ser”, señaló el científico.

Romper el círculo vicioso

Las personas que sufren diabetes están constantemente con la glucosa alta en sangre; entonces, la glucosa está siempre disponible para las células que consumen en gran cantidad y esto hace que sigan produciendo más sorbitol. Esto se da cuando se unen dos proteínas: la tubulina y la aldosa reductasa (AR).

A partir de conocer ese mecanismo que genera permanentemente sorbitol, el equipo de investigación consideró que era necesario profundizar el trabajo para determinar cómo romper con ese círculo vicioso y revertir el daño provocado por la enfermedad.

“Empezamos a buscar inhibidores de la interacción entre la tubulina y la aldosa reductasa. Es decir, algún metabolito que fuera capaz de impedir que esas dos proteínas se unan”. En esa búsqueda, los investigadores observaron que la tubulina que preferentemente se une a la aldosa reductasa es una que contiene 3-nitro-tirosina, un aminoácido que aumenta considerablemente en las células de personas con diabetes mellitus. “En estudios in vitro probamos diferentes ácidos fenólicos y constatamos que seis derivados fueron capaces de inhibir la unión entre tubulina y la aldosa reductasa y de esta manera reducir los niveles de sorbitol”, afirmó Casale.

“Hicimos el experimento en ratas diabéticas con tres derivados de ácidos fenólicos y los resultados demostraron que desaparecían los problemas renales, la hipertensión arterial bajaba y no había catarata diabética. Además, observamos que la supervivencia de la rata aumentaba un ciento por ciento. Eso significa que la esperanza de vida del animal, a pesar de ser diabético, si es tratado con estos compuestos es más larga”, detalló el investigador.

Remarcó que con esta alternativa “no sólo mejoran todos los efectos no deseados, sino que además aumenta la expectativa de vida. Esto adquiere especial importancia al considerar que en los pacientes diabéticos la esperanza de vida es menor a la de una persona sin esa enfermedad”.

Por otra parte, el científico agregó que la glucosa, si bien se mantiene en sangre también aparece en la orina. “Esto indica que los compuestos utilizados no sólo mejoran la regulación de la producción de sorbitol, sino que redireccionan la glucosa desde la sangre a la orina. No conocemos cuál es el mecanismo, lo vamos a estudiar, pero esa puede ser la clave de la mayor supervivencia, ya que al eliminar la glucosa por orina uno puede pensar que se reducen los niveles de glucosa en sangre”, explicó.

Del laboratorio al medicamento

“Estamos muy expectantes en que la fabricación de este medicamento pueda mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes”, expresó Casale y agregó que “para lograr esto es necesario realizar un estudio pre-clínico en animales y luego pasar a estudios en humanos. Estas etapas deben ser desarrolladas por laboratorios especializados en la temática y asimismo implicaría varios años de trabajo”.

Sobre esta nueva alternativa para tratar la diabetes, el científico explicó que se trata de elaborar un medicamento sobre “un sistema que permita regular aquello que no puede mejorar la insulina y evite el daño en sistemas que no son insulino-dependientes”, y agregó: “Para esto es necesario elaborar un nuevo fármaco adicional a lo que ya existe”.

Este nuevo fármaco permitiría que aquellas células que consumen mucha glucosa no produzcan sorbitol para evitar los daños no deseados en el organismo. El paso siguiente para avanzar en la producción del medicamento es el estudio pre-clínico en animales, el cual consiste en analizar los compuestos propuestos por el grupo de investigación de Exactas para asegurar la seguridad biológica.

En este caso, los profesionales de laboratorios que trabajan bajo estrictos protocolos y bajo la supervisión de la ANMAT, observan que los compuestos del medicamento no generen efectos adversos en el organismo. “El mecanismo ya lo encontramos nosotros, ahora el desafío es encontrar cuál es el fármaco que no produzca efectos secundarios”, precisó Casale.

El investigador y docente universitario señaló que hay gran esperanza en que se pueda encontrar el compuesto adecuado porque son sustancias que tenemos naturalmente incorporadas en nuestro organismo. Consideró que el mayor desafío será determinar la dosis adecuada, pero aclaró que eso ya no es materia de investigación de su grupo, sino que depende de otros especialistas.

Una vez que se supera la etapa del estudio pre-clínico se pasa al estudio en humanos, que consta de tres etapas.

De la ciencia básica al mercado

Casale señaló que la incidencia de la enfermedad en la población es muy amplia. “En la Argentina, el 15% de los habitantes son diabéticos, es decir, seis millones de personas. En Estados Unidos se habla de una incidencia mayor: 22%, mientras que en la India alcanza al 30% de la población”. Por este motivo, remarcó que el avance, a partir de una investigación en ciencia básica realizada por los científicos locales, es de gran relevancia a nivel mundial y destacó la importancia de potenciar el desarrollo de la ciencia básica. “No se puede pensar en la aplicación de la ciencia si no se tiene la ciencia básica”, afirmó.

Desde hace una década este grupo de profesionales trabaja en diferentes líneas de investigación, que les permitieron descubrir el mecanismo por el cual la diabetes produce efectos no deseados en las personas. Tal es así que publicaciones realizadas por el equipo sobre endocrinología clínica fueron distinguidas en 2013 y 2019 por la Sociedad Argentina de Investigación Clínica de la Argentina.

Del trabajo también participaron Juan Franco Rivelli Antonelli (primer autor del estudio), Verónica Santander, Ayelén Nigra, Noelia Monesterolo, Gabriela Previtali y Emilianao Primo, del INBIAS, del Conicet y de la UNRC; y Lisandro Otero, oriundo de Río Tercero e investigador del Conicet, del Instituto Leloir y de la Plataforma Argentina de Biología Estructural y Metabolómica PLABEM.

Fuente: Deolinda Abate Daga – Departamento de Prensa y Difusión – Universidad Nacional de Río Cuarto