La mayoría de las drogas antitumorales que se utilizan actualmente en los tratamientos oncológicos presentan una desventaja: atacan y destruyen las células enfermas, pero también las sanas. Un “efecto adverso” que puede conducir a la muerte acelerada, en lugar de la curación. Por eso, uno de los principales desafíos en la lucha contra el cáncer es el desarrollo de fármacos con toxicidad selectiva, es decir, que sean capaces de matar a las células tumorales, sin dañar a las saludables.

Con ese objetivo, un equipo de científicos de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba desarrolló una plataforma de búsqueda de drogas para combatir el cáncer, en un formato miniaturizado de alto rendimiento. El trabajo es llevado a cabo en el Laboratorio de Letalidad Sintética de esa unidad académica, el único laboratorio del país con capacidad para realizar screenings de alto rendimiento.

La plataforma desarrollada tiene la capacidad de emular las diferencias entre las células normales y tumorales para encontrar compuestos activos con toxicidad selectiva. “Intentamos afinar el blanco de ataque: descubrir compuestos que tengan el mínimo impacto sobre las células normales, dirigiendo su acción destructiva únicamente sobre las dañadas”, explica Gastón Soria, investigador de la UNC y del Conicet.

Actualmente, esta tecnología está siendo utilizada por el grupo de científicos en la búsqueda de fármacos selectivos para combatir el cáncer de mama –el de mayor incidencia en mujeres en el mundo- y el de ovario. Específicamente, cocultivan células tumorales con alteraciones en dos genes (BRCA1 y BRCA2), cuya mutación está directamente asociada a la aparición de tumores malignos. “Tal es la influencia de estos genes, llamados genes conductores o drivers, que si tenés una forma mutante heredada de los mismos, existe un riesgo alto de desarrollar cáncer de mama y ovario”, asegura.

La plataforma lleva operativa un año y, hasta el momento, hallaron 23 compuestos con un muy elevado nivel de citotoxicidad. De ellos, tres provienen de plantas nativas de Córdoba y los 20 restantes de la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK). Esos activos fueron identificados luego de procesar 25.000 muestras en el Laboratorio de Letalidad Sintética que dirige Soria, donde se detectó una veintena de “buenos candidatos” que podrían sentar las bases para desarrollar fármacos selectivos.

“Es la primera vez que una farmacéutica internacional como GSK comparte su propia biblioteca de compuestos con una institución académica”, destaca el científico. El trabajo implicó la firma de un convenio sin precedentes con la gigante británica de productos farmacéuticos, que puso a disposición del equipo de la UNC 14.000 compuestos, una verdadera Biblioteca de Alejandría.

Otra parte del material analizado tiene su origen en la librería de extractos y productos naturales purificados de las plantas autóctonas de las sierras cordobesas y, en menor proporción, de otras regiones del país. Ya llevan examinadas más de 200 especies locales. Para ello, trabajan en colaboración con varios grupos de químicos y botánicos de las universidades Nacional de Córdoba y Católica de Córdoba. Soria remarca la enorme riqueza que posee la flora: una sola planta puede reunir miles de compuestos activos, proveyendo de un formidable insumo de análisis.

El diseño de la plataforma obtuvo el Premio UNC Innova edición 2017, en la categoría Investigación Aplicada. Esta tecnología forma parte de un proyecto más amplio, en el que participa un consorcio multidisciplinario de 14 grupos de investigación, con el cual se obtuvo un subsidio de un millón de dólares, financiados por GSK y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación en 2015.

¿Cómo funciona?

En un ensayo miniaturizado, se reproduce una situación de convivencia de células sanas y tumorales, con el objetivo de identificar de manera rápida y robusta compuestos con actividad citotóxica selectiva. Durante el ensayo, se cultivan simultáneamente células deficientes para BRCA1, BRCA 2 y células control (con las que se comparan los resultados). Esa deficiencia o imperfección celular se logra mediante una infección viral (utilizando un virus del VIH modificado), con el objetivo de disminuir la actividad de la proteína BRCA. “Es como si le hiciéramos creer a la célula que su gen BRCA está mutado. Con este proceso, logramos simular la biología de los dos tipos de tumores de mayor incidencia en el cáncer de mama”. Luego, el cocultivo o mezcla es sometido al análisis de citometría de flujo de alto rendimiento para su conteo, clasificación y agrupación celular.

Las ventajas de este formato radican fundamentalmente en que permite multiplicar la capacidad de experimentación, permitiendo evaluar miles de compuestos semanalmente. El proceso asegura máximo rendimiento y una alta comparabilidad.

Actualmente, varios de los compuestos activos identificados por los investigadores se encuentran en fase de validación. Particularmente, uno de los compuestos más avanzados en la validación, “la estrella” entre los compuestos, demostró una fuerte actividad específica con baja toxicidad inespecífica, esto es, fue capaz de eliminar las dos poblaciones tumorales (alteradas en BRCA1 y BRCA2). En este caso ya se realizaron ensayos preclínicos en colaboración con científicos del Instituto Leloir y de la UNC –donde se verifica si el compuesto también actúa en otros modelos celulares– y en animales de experimentación.

Soria apunta que la misma idea tecnológica (formato miniaturizado) puede ser utilizada para combatir otro tipo de tumores modificando el gen a analizar, y comenta que en el futuro esperan poder multiplicar aún más la capacidad de análisis, robotizando y automatizando algunos pasos que hoy se llevan a cabo manualmente.

La plataforma desarrollada va en sintonía con los enfoques actuales contra el cáncer, que buscan ofrecer terapias individualizadas y altamente selectivas. “El objetivo es ser lo más precisos posible al realizar una terapia, a fin de que esta no resulte tóxica para el paciente. Es decir, que cure el cáncer sin deteriorar la calidad de vida, evitando las típicas reacciones adversas de la quimio y radioterapia”, concluye.

¿Qué es la Letalidad sintética?

El objetivo de este enfoque es aprovechar las alteraciones genéticas que solo portan las células tumorales, para inducir su muerte. Basados en este concepto, en el Laboratorio de Letalidad Sintética de la UNC realizan screening de alto rendimiento.

La letalidad sintética es un enfoque desarrollado en la última década para el tratamiento del cáncer, que se presenta como una estrategia prometedora para eliminar las células tumorales. ¿De qué modo? Aprovechando las mutaciones genéticas que solo presentan las células malignas –que no poseen las células sanas– para inducir su muerte.

Precisamente, la letalidad sintética toma ventaja de esas diferencias genéticas entre las células enfermas y las sanas, con el objetivo de desarrollar fármacos que actúen directamente sobre las primeras, minimizando los efectos sobre las segundas. “Es intentar eliminar al enemigo evitando daños colaterales”, sintetiza Gastón Soria, director del Laboratorio de Letalidad Sintética de la UNC e investigador del Conicet.

La Universidad Nacional de Córdoba cuenta con su propio Laboratorio de Letalidad Sintética, dependiente del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici), de la Facultad de Ciencias Químicas.

Se trata del único laboratorio del país donde se llevan a cabo screening o rastreo de compuestos activos en un formato de alto rendimiento. Actualmente, cuenta con varias plataformas funcionando en la búsqueda de drogas selectivas, y se realizan múltiples operaciones con diversos grupos de investigación de Córdoba y Argentina.

El objetivo general del equipo de científicos que trabaja en el laboratorio de la UNC es identificar compuestos que sean capaces de inducir letalidad sintética en células tumorales, para el futuro desarrollo de fármacos selectivos.

Fuente: Argentina Investiga